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【藥品名稱】：易瑞沙

通用名：吉非替尼片

英文名：Gefitinib Tablet、Iressa、ZD1839

【性狀】褐色，橢圓形，雙凸面，薄膜衣片;一面印有“250”，另一面“geftinat”。每片含吉非替尼250mg。

【藥理毒理】

1、藥物動(dòng)力學(xué)特性 
吉非替尼是一種選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達(dá)于上皮來源的實(shí)體瘤。對(duì)于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨礙腫瘤的生長(zhǎng)，轉(zhuǎn)移和血管生成，并增加腫瘤細(xì)胞的凋亡。在體內(nèi)，吉非替尼廣泛抑制異種移植于裸鼠的人腫瘤細(xì)胞衍生系的腫瘤生長(zhǎng)，并提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性。在臨床實(shí)驗(yàn)中已證實(shí)吉非替尼對(duì)局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌具客觀的抗腫瘤反應(yīng)并可改善疾病相關(guān)的癥狀。

2、藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性 
靜脈給藥后，吉非替尼迅速廓清，分布廣泛，平均清除半衰期為48小時(shí)。癌癥患者口服給藥后，吸收較慢，平均終末半衰期為41小時(shí)吉非替尼每天給藥1次出現(xiàn)2-8倍蓄積，經(jīng)7-10天的給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)。24小時(shí)間隔用藥，循環(huán)血漿藥物濃度一般維持在2-3倍之間。

3、吸收 
口服給藥后，吉非替尼的血漿峰濃度出現(xiàn)在給藥后的3到7小時(shí)。癌癥患者的平均吸收生物利用度為59%。進(jìn)食對(duì)吉非替尼吸收的影響不明顯。在一項(xiàng)健康志愿者的實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)pH值維持在pH5以上時(shí)，吉非替尼的吸收減少47%(見4.4和4.5節(jié))。

4、分布 
在吉非替尼穩(wěn)態(tài)時(shí)的平均分布容積為1400L，分布廣泛。血漿蛋白結(jié)合率近90%。吉非替尼與血清白蛋白及αl-酸性糖蛋白結(jié)合。

5、代謝 
體外研究數(shù)據(jù)表明參與吉非替尼氧化代謝的P450同工酶只有CYP3A4。體外研究顯示吉非替尼可能有限的抑制CYP2D6酶。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，吉非替尼與metoprolol(美多心安，一種CYP2D6酶底物)合用使該組的作用有少量的增高(35%)，其實(shí)際臨床意義尚未估計(jì)。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中吉非替尼未顯示酶誘導(dǎo)作用，并且對(duì)其它的細(xì)胞色素P450酶也沒有顯著抑制作用(體外)。吉非替尼的代謝中三個(gè)生物轉(zhuǎn)化的位點(diǎn)已被確定：N-丙基嗎啉類的代謝，喹唑啉上甲氧取代基的脫甲基作用及鹵化苯基類的氧化脫氟作用。在人血漿中分離到的主要代謝物是O-desmethyl吉非替尼。它對(duì)EGFR刺激細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用比吉非替尼弱14倍，因此對(duì)吉非替尼的臨床活性無明顯作用。

6、清除 
吉非替尼總的血漿廓清約為500mL/min。主要通過糞便排泄，約4%通過腎臟以原型和代謝物的形式清除。

7、特殊人群：根據(jù)人群用藥資料，沒有發(fā)現(xiàn)穩(wěn)態(tài)血藥濃度與患者的年齡、體重、性別、種族或肌苷清除率之間有相關(guān)性。一項(xiàng)包括41例實(shí)體腫瘤伴有肝轉(zhuǎn)移，而肝功能正常、中度或重度損害的患者的臨床研究中對(duì)吉非替尼進(jìn)行評(píng)價(jià)。研究顯示，口服吉非替尼每日劑量250mg后，達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)間、總的血漿清除率和穩(wěn)態(tài)藥物暴露水平(Cmaxss，AUC24ss)在肝功能正常組和中度損害組結(jié)果相似。從4例由于肝臟轉(zhuǎn)移造成的嚴(yán)重肝功能不全的患者得到的數(shù)據(jù)提示穩(wěn)態(tài)藥物暴露水平亦與肝功能正常患者相似。沒有在肝硬化或肝炎引起的肝功能損害患者中對(duì)進(jìn)行研究。

8、與處方者有關(guān)的臨床前安全資料

吉非替尼未顯示基因毒性傾向。與吉非替尼的藥理學(xué)活性相符合，當(dāng)劑量給到20mg/kg/天時(shí)，可觀察到鼠的生育能力減低。在器宮發(fā)生時(shí)期給高劑量(30mg/kg/天)時(shí)對(duì)鼠的胚胎發(fā)育無影響，但對(duì)于兔子，20mg/kg/天及以上的劑量則可減輕胎兒的重量。在兩個(gè)物種間均未誘導(dǎo)出畸形。在鼠的妊娠及分娩期間給于20mg/kg/天的劑量可減少幼鼠的生存(見妊娠和哺乳節(jié))。在鼠分娩后連續(xù)14天口服碳14標(biāo)記的吉非替尼，乳汁中放射活性的濃度高于血液中的濃度(見妊娠和哺乳節(jié))。非臨床(體外)研究資料表明吉非替尼具有抑制心臟活動(dòng)復(fù)極化過程(如QT間期)的可能性。其臨床意義尚不知道。吉非替尼的致癌研究尚未進(jìn)行。
 

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【適應(yīng)癥】吉非替尼適用于治療既往接受過化學(xué)治療或不適于化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。

【用法與用量】

推薦劑量為250mg(1片)每日1次，空腹或與食物同服。不推薦用于兒童或青少年，對(duì)于這一患者群的安全性和療效尚未進(jìn)行研究。不需要因患者的年齡，體重，性別或腎功能狀況以及對(duì)因腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移引起的中度或重度肝功能不全的患者進(jìn)行劑量調(diào)整。(參見“藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性”部分)

【不良反應(yīng)】

最常見的藥物不良反應(yīng)(ADRs)為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚干燥和痤瘡，發(fā)生率20%以上，一般見于服藥后一個(gè)月內(nèi)，通常是可逆性的。大約8%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的ADRs(CTC標(biāo)準(zhǔn)3或4級(jí))。因ADRs停止治療的患者僅有1%。

可出現(xiàn)的ADRs總結(jié)如下：

非常常見(>10%)消化系統(tǒng)：皮膚及附件：腹瀉，主要為輕度(CTC1級(jí))，少有中度(CTC2級(jí))，個(gè)別報(bào)道嚴(yán)重腹瀉伴脫水者(CTC3級(jí))。惡心，主要為輕度(CTC1級(jí))。皮膚反應(yīng)，主要為輕或中度(CTCl或2級(jí))多泡狀突起的皮疹，在紅斑的基礎(chǔ)上有時(shí)伴皮膚干燥發(fā)癢。

常見(>1-≤10%)消化系統(tǒng)：代謝和營(yíng)養(yǎng)：皮膚及附器：全身：眼科：嘔吐，主要為輕度或中度(CTC1或2級(jí))。厭食，輕或中度(CTCl或2級(jí))。口腔粘膜炎，多數(shù)輕微(CTC1級(jí))。繼發(fā)于腹瀉、惡心、嘔吐或厭食引起的脫水。肝功能異常，主要包括無癥狀性輕或中度轉(zhuǎn)氨酶升高(CTCl或2級(jí))。指甲毒性。脫發(fā)、乏力，多為輕度(CTC1級(jí))結(jié)膜炎和瞼炎，主要為輕度(CTC1級(jí))。

不常見(>0.1-≤1%)血液和淋巴：眼科：呼吸：在服用華法令的一些患者中出現(xiàn)國際正常值(INR)升高及/或出血事件角膜糜爛，可逆，有時(shí)伴異常睫毛生長(zhǎng)。間質(zhì)性肺病，常較嚴(yán)重(CTC3-4)級(jí)，已有致死性病歷的報(bào)道。

罕見(>0.01-?.1%)消化系統(tǒng)：胰腺炎。

極罕見(<0.01%)皮膚及附件：過敏反應(yīng)，包括血管性水腫和風(fēng)疹。毒性表皮壞死溶解和多型紅斑僅有個(gè)案報(bào)道 *在全球范圍的臨床研究和上市后應(yīng)用(僅在日本)中，接受吉非替尼治療的約66000例患者中，間質(zhì)性肺病總的發(fā)生率在日本以外的患者大約0.3%(包括39000例患者)，在日本約為2%(大約27000例患者)。

【禁忌】已知對(duì)該活性物質(zhì)或該產(chǎn)品任一賦形劑有嚴(yán)重超敏反應(yīng)者。

【注意事項(xiàng)】

接受吉非替尼治療的患者，偶爾可發(fā)生急性間質(zhì)性肺病，部分患者可因此死亡(見可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)節(jié))。伴發(fā)先天性肺纖維化/間質(zhì)性肺炎/肺塵病/放射性肺炎/藥物誘發(fā)性肺炎的患者出現(xiàn)這種情況時(shí)死亡率增加。如果患者氣短，咳嗽和發(fā)熱等呼吸道癥狀加重，應(yīng)中斷治療，及時(shí)查明原因。當(dāng)證實(shí)有間質(zhì)性肺病時(shí)，應(yīng)停止使用吉非替尼并對(duì)患者進(jìn)行相應(yīng)的治療。

已觀察到無癥狀性肝轉(zhuǎn)氨酶升高(見可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)節(jié))。因此，建議定期檢查肝功能。可謹(jǐn)慎的用于肝轉(zhuǎn)氨酶輕中度升高的患者。如果肝功能損害嚴(yán)重，應(yīng)考慮停藥。

誘導(dǎo)CYP3A4活性的物質(zhì)可增加吉非替尼的代謝并降低其血漿濃度。因此，與CYP3A4誘導(dǎo)劑(如苯妥因、氨甲酰氮卓、利福平、巴比妥鹽類或St John's Wort)合用可降低療效(見藥物相互作用節(jié))。

已報(bào)道在服用華法令的一些患者中出現(xiàn)國際正常值(INR，International Normalised Ratio)升高及/或出血事件(見可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)節(jié))。服用華法令的患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間或INR的改變。

能使胃的PH值持續(xù)升高的藥物可降低吉非替尼的血漿濃度并進(jìn)而降低療效(見藥物相互作用節(jié)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性節(jié))。

應(yīng)告誡患者當(dāng)以下情況加重時(shí)即刻就醫(yī)：

"任何眼部癥狀

"嚴(yán)重或持續(xù)的腹瀉、惡心、嘔吐或厭食

這些癥狀應(yīng)按臨床需要進(jìn)行處理(見可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)節(jié))。

同時(shí)見妊娠和哺乳和對(duì)駕駛及操縱機(jī)器能力的影響節(jié)。

對(duì)駕駛及操縱機(jī)器能力的影響：

在治療期間，可出現(xiàn)乏力的癥狀，這些患者在駕駛或操縱機(jī)器時(shí)應(yīng)給與提醒。
 

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【藥物相互作用】

體外試驗(yàn)證實(shí)吉非替尼通過CYP3A4代謝。

在健康志愿者中將吉非替尼與利福平(已知的強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑)同時(shí)給藥，吉非替尼的平均AUC降低83%(見警告和預(yù)防節(jié))在健康志愿者中將吉非替尼與itraconazole(一種CYP3A4抑制劑)合用，吉非替尼的平均AUC增加80%。由于藥物不良反應(yīng)與劑量及作用時(shí)間相關(guān)，該結(jié)果可能有臨床意義。

與能引起胃PH持續(xù)升≥5的藥物合用，可使吉非替尼的平均AUC減低47%(見警告和預(yù)防和藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性節(jié))

【藥物過量】

對(duì)于服用過量吉非替尼還沒有特異的治療方法，現(xiàn)在尚不知過量服用的特殊征候。在I期臨床試驗(yàn)中，少量患者服用到每天1000mg的劑量。觀察到一些不良反應(yīng)的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度增加，主要是皮疹和腹瀉。對(duì)于過量引起的不良反應(yīng)應(yīng)給予對(duì)癥處理;特別是嚴(yán)重腹瀉應(yīng)給與恰當(dāng)?shù)闹委?/span>

【規(guī)格】250mg/片。

【貯藏】30℃以下，儲(chǔ)存在原包裝內(nèi)。

【有效期】2年。